Struktur der Integrase aufgeklärt
2. Februar 2010
Ausschnitt des Computermodells der PVA Integrase. Die Untereinheiten, die an die virale DNA (pink und orange) binden, sind blau und grün, die äußeren gelb abgebildet.
Die Integrase ist ein essentielles retrovirales Enzym, das das an die virale DNA bindet und sie in das Chromosom der Wirtszelle schleust. Bislang waren weder Struktur des Enzyms noch der Wirkmechanismus der Integrase-Hemmer bekannt.
Forschern vom Imperial College London und der Harvard Universität ist es erstmals gelungen, die dreidimensionale Struktur der Integrase darzustellen. Solche molekulären Strukturen können nur über Kristall-Strukturen analysiert werden. Die Integrase eines Retrovirus namens Prototyp Foamy Virus (PFV), das der Integrase des HI-Virus ähnelt, diente als Vorlage für diese Kristalle.
Nach vierjähriger Forschung und mehr als 40.000 Versuchen konnte ein qualitativ ausreichendes Kristall gezüchtet werden. Durch Röntgenstrahlenbeugung mittels Synchrotron ließ sich die dreidimensionale Struktur des Enzyms bestimmen. Die Forscher tauchten die Kristalle in Lösungen mit den Integrase-Hemmern Raltegravir und Elvitegravir und konnten zum ersten Mal beobachten, wie diese antiretroviralen Substanzen an die Integrase binden und sie inaktivieren.
Die Ergebnisse zeigen, dass die retrovirale Integrase anders aufgebaut ist als bislang angenommen. Dieser Forschungserfolg bedeutet einen Meilenstein im Verständnis des Wirkmechanismus von Integrase-Inhibitoren. Die Forscher erhoffen sich dadurch, die Medikamente zu verbessern und Resistenzen gegen Integrase-Hemmer frühzeitig zu verhindern.
