Von Christian Hoffmann
HIV-Literatur:
Statt "Once-Daily" bald "Once-Monthly"?
Lang anhaltende Wirkung für neuen Antikörper in Phase 1b-Studie gezeigt
Kommentar:
Kommentar: Sicher sind diese Ansätze noch in den Anfängen, aber es könnte angesichts dieser Daten durchaus realistisch werden, dass HIV-Therapien in ein paar Jahren nur noch einmal pro Monat gegeben werden müssen. Gerade bei Patienten mit Adhärenz-Problemen wäre dies sicherlich ein viel versprechender Ansatz.
HIV bindet an CCR5-Rezeptor
Quelle: www.progenics.com
Literatur
1. Gardner J, Cohen M, Rosenfield SI, Nagashima KA, Maddon PJ, Olson WC. Immunotoxicology of PRO 140: a humanized anti-CCR5 mono-clonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 876, Abstract 444, 43rd ICAAC 2003, Chicago.
2. Murga JD, Franti M, Pevear DC, Maddon PJ, Olson WC. Potent antiviral synergy between monoclonal antibody and small-molecule CCR5 inhibitors of human immunodeficiency virus type 1. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:3289-96.
3. Olson W, Doshan H, Zhan C et al. First-in-humans trial of PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract WePe6.2C04, 3rd IAS 2005, Rio de Janeiro.
4. Olson WC, Doshan H, Zhan C. Prolonged coating of CCR5 lymphocytes by PRO 140, a humanized CCR5 monoclonal antibody for HIV-1 therapy. Abstract 515, 13th CROI 2006, Denver.
5. Trkola A, Ketas TJ, Nagashima KA, et al. Potent, broad-spectrum inhibition of HIV type 1 by the CCR5 monoclonal antibody PRO 140. J Virol 2001, 75:579-88.
6. Jacobson JM, Saag MS, Thompson MA, et al. Antiviral Activity of Single-Dose PRO 140, a CCR5 Monoclonal Antibody, in HIV-Infected Adults. J Infect Dis. 2008 Sep 4.
7. Verloes R, van't Klooster G, Baert B, et al. TMC278 long acting - a parenteral nanosuspension formulation that provides sustained clinically relevant plasma concentrations in HIV-negative volunteers. XVII International AIDS Conference, Mexico City. August 3-8, 2008. Abstract TUPE0042.
Pro-140 ist ein monoklonaler Antikörper der Firma Progenics, der sich direkt gegen humane CCR5-Rezeptoren richtet und an sie bindet (Trkola 2001). Er ist also kein Chemokin-Derivat wie die beiden allosterischen CCR5-Antagonisten Maraviroc oder Vicriviroc - mit diesen scheint vielmehr sogar eine synergistische Wirkung zu bestehen, zudem wirkt Pro-140 auch gegen Maraviroc-resistente Stämme (Murga 2006).
Als Antikörper muss Pro-140 intravenös infundiert werden. Die normale Funktion von CCR5-Rezeptoren soll dafür nicht gestört werden, zumindest nicht in den Dosierungen, die für die Hemmung der HIV-Replikation erforderlich sind (Gardner 2003). Gesunde Probanden vertrugen intravenöse Einzelgaben gut, und es wurden dosisabhängige Konzentrationen gemessen (Olson 2005).
Erstmals bei HIV-Patienten
Im Journal of Infectious Diseases wurden nun die Daten einer ersten placebokontrollierten Phase Ib-Studie an HIV-Patienten aus den USA veröffentlicht (Jacobson 2008). Gefordert bei Einschluss in die Studie waren eine Viruslast von mindestens 5000 Kopien/ml, eine CD4-Zellzahl von mindestens 250/µl, keine ART für mindestens 3 Monate und das Vorhandensein von R5-tropen Viren. Insgesamt 39 HIV-Patienten erhielten Einmaldosen von jeweils 0.5, 2.0 und 5.0 mg/kg über jeweils eine gute halbe Stunde infundiert - mit zum Teil beeindruckenden Resultaten. Bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit sank die Viruslast in der höchsten Dosis um beachtliche 1.83 Logstufen bei einem Nadir um den 10. Tag herum, in den niedrigeren Dosen immerhin noch um 0.58 bzw. 1.20 Logstufen. Unter 5 mg Pro-140 erreichten immerhin 40 % der Patienten eine Viruslast unter 400 Kopien/ml. Der antivirale Effekt hielt teilweise sehr lange an, ein Absinken von mindestens einer Logstufe war noch 2-3 Wochen nach Ende der Therapie zu beobachten.
Lang anhaltende Wirkung
Die Autoren spekulieren angesichts der guten Dosis-Wirkungs-Beziehung, dass sich durch eine Dosiserhöhung noch ein größerer Effekt erzielen ließe und dann möglicherweise auch nur monatliche Injektionen notwendig würden. Die Firma plant auch, eine subkutane Gabe zu testen, bei der nur alle nur alle 7-14 Tage eine subkutane Injektion erforderlich ist. Dazu passt, dass kürzlich in Mexiko auf dem Welt-AIDS-Kongress die Daten zu einer Nanosuspension des NNRTIs Rilpivirin veröffentlicht wurden, mit dem sich ebenfalls durch eine einzige Injektion adäquate Konzentrationen über einen Monat erreichen lassen (Verloes 2008)
28.9.2008
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