AIDS 2012 – Washington 22.-27. Juli 2012
Das Ende von Aids
WeltAidsKonferenzen waren schon immer mehr politische Veranstaltungen als wissenschaftliche Tagungen und alle Konferenzen wurden schon immer stark von Veranstaltungsort geprägt. Aber so deutlich wie in Washington DC war dies noch nie. Nach 22 Jahren fand die WeltAidsKonferenz erstmals wieder in den USA statt und es war in erster Linie eine amerikanische Konferenz. Die vielen amerikanischen Politiker und „HIV-Funktionäre“ wurden nicht müde, ihre Freude und Stolz auf die führende Rolle der USA im Kampf gegen HIV zu betonen und das Publikum wurde nicht müde dies immer wieder mit Applaus zu feiern (vielleicht wegen der vielen amerikanischen Teilnehmer). Selbst Nicht-Amerikaner stimmten mit ein.
So betonte beispielsweise der Präsident der Internationalen Aids Gesellschaft Elly Kabira aus Uganda die Bedeutung der USA und dankte dem Land und seinen Bürgern für die großzügige Hilfe bei der Aids-Bekämpfung.
Amerikanischer Wahlkampf
Prominente auf der WeltAidsKonferenz – Hillary Clinton (amerikanische Außenministerin), Bill Gates (Bill and Melinda Gates Foundation) und Jim Kim (Präsident der Weltbank)
Elton John (Sänger), Sharon Stone (Schauspielerin)
Die ersten Tage der Tagung wurden zudem vom amerikanischen Wahlkampf beherrscht. Das Motto der Konferenz „Turning the Tide Together“ wurde vom Slogan der Obama-Regierung „Aids-free Generation“ übertönt. Der Präsident selbst hatte seinen Auftritt bei der Eröffnung zwar abgesagt, aber die Außenministerin Hillary Clinton hielt eine perfekte Rede. Sie zeigte Missstände in den USA auf (in Washington erreicht die HIV-Prävalenz in bestimmten Bevölkerungsgruppen afrikanisches Niveau) und bekräftige den politischen Willen der Demokraten, die HIV-Epidemie in den USA und weltweit zu beenden. Unterstützt wird die Vision einer Aids-freien Zukunft von Anthony Fauci, vom amerikanischen National Institutes of Health (NIH). „Ich kann kein Datum nennen, aber es ist möglich, denn wir haben das Wissen, wir müssen es nur anwenden“, erklärte Fauci.
Hintergrund dieses Enthusiasmus ist unter anderem sicherlich auch die globale Spendenmüdigkeit angesichts der nicht enden wollenden Forderungen nach mehr Geld. Mit der Botschaft, es ist ein Ende in Sicht, sollen die Geberländer erneut mobilisiert werden.Und die Botschaft ist durch hoch professionelle Medienarbeit weltweit angekommen.
So konnte man beispielsweise im Focus auf einer Doppelseite exakt diese Botschaft nachlesen – überbracht vom Popsänger Elton John.
Prävention
Abb. 1 Multimodale HIV-Prävention
Das Ende von HIV ist, darin sind sich alle Protagonisten einig, nur durch eine multimodale Prävention erreichbar. Der einzige Baustein, der im von Fauci gezeigten Schema noch fehlt, ist die präventive Impfung (Abb. 1). Alle anderen Methoden haben, so Fauci, ihr Potential bereits gezeigt. Als neuere Beispiele nannte der Amerikaner die Beschneidung, deren Nutzen mit der Zeit zunimmt und die Therapie als Prävention (Abb. 2). Die frühe Therapie wäre sogar, so eine ökonomische Analyse der Daten von HTPN 052 in Indien und Afrika, kosteneffektiv bzw. kostensparend (Walensky RP et al., FRLBX06).
Widersprüchliche Daten zu HTP 052 kommen aus Uganda. Dort fand eine Untersuchung an heterosexuellen diskordaten Paaren keinen Unterschied, ob der HIV-positive Partner virologisch supprimiert war oder nicht. Im Rahmen der „Feldstudie“ wurden 586 Patienten und ihr Lebenspartner zwei Jahre lang beobachtet. 59% der HIV-positiven Partner waren behandelt wegen AIDS oder einer CD4-Zahl <250/µl. In der behandelten Gruppe kam es zu acht neuen HIV-Infektionen, in der unbehandelten Gruppe zu neun. Von den im Monat nach der Serokonversion des Partners untersuchten Patienten hatten 4/7 in der ART-Gruppe mehr als 1.000 Kopien/ml. Phylogenetische Untersuchungen laufen noch. „Diese Studie widerlegt nicht die Aussage, dass Therapie Neuinfektionen verhindern kann, sie zeigt jedoch, dass im Alltag biologische, soziale und kulturelle Faktoren den Effekt verkleinern können“, erklärte die Autorin Birguni (Birungi J et al., TUAC0103).
Abb. 2 Verschiedene Präventionsmaßnahmen und ihre Effektivität
HIV-Schnelltest vor Sex?
Ein komplett neuer Aspekt in der Prävention ist der HIV-Test zu Hause. In den USA kann man HIV-Tests in der Drogerie um die Ecke kaufen. Grund genug für eine Studie, die untersucht, ob MSM den Test bei potentiellen Sexpartnern einsetzen.
Im Rahmen der Studie erhielt jeder der 27 „nicht monogamen“ MSM, die selten oder nie Kondome benutzten, 16 HIV-Tests. Nach drei Monaten hatten die 27 Männer insgesamt 150 Partner und 101 davon auf HIV getestet. 23 Partner hatten den Test verweigert. Von den 101 getesteten Personen waren neun HIV-positiv, fünf wussten nichts von ihrer Infektion. Das Testergebnis bzw. -verhalten hatte Einfluss auf die sexuelle Aktivität. Mit Testverweigerern hatten die Studienteilnehmer seltener ungeschützten Analverkehr als mit getesteten Partnern und mit den HIV-positiven Männern hatten sie gar keinen Analverkehr.
Der Umgang mit dem Test selbst schien kein Problem zu sein. Auch die „psychologischen“ Konsequenzen stellten keine größere Schwierigkeit dar. „Nur“ in sieben Fällen kam es zu „Aggressionen“, aber nicht zu körperlicher Gewalt. Die Autoren der Studie resümieren, dass der Test akzeptiert wird und möglicherweise einen günstigen Einfluss auf das Risikoverhalten hat (Carballo-Diéquez A et al., TUPDC0304).
Deutscher Auftritt
© Dr. Pauli, München
Das
große politische Engagement der Amerikaner hatte auch die deutsche
Politik inspiriert. Der deutsche Gesundheitsminister Daniel Bahr war
nach Washington gereist, um den deutschen Stand auf dem Kongress zu
eröffnen. Dort wurde die deutsche Kongress-CD verteilt, u.a. mit einer
Pressemitteilung „Prävention und Menschenrechte als Schlüssel für eine
Welt ohne HIV“ und dem Positionspapier des BMZ (Bundesministerium für
wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung). Bei einem Vortrag im
Goethe-Institut vor geladenen Gästen betonte Bahr den deutschen Beitrag
zur HIV-Bekämpfung und stolperte dabei lediglich verbal hin und wieder
über das ungewohnte Wort antiretroviral.
Nuke-frei mit Maraviroc
Anders als vor zwei Jahren auf dem WeltAidsKongress in Wien
gab es in Washington keine neuen Ideen zu Therapiestrategien. Die Nuke-freie
Therapie mit Maraviroc einmal täglich wurde bereits in Wien vorgestellt, jetzt
gab es Daten über einen längeren Zeitraum und mit einem neuen
Kombinationspartner. Unter Atazanavir/r und Maraviroc 150 mg einmal täglich
(n=121) über 96 Wochen hatten 68% der Patienten eine Viruslast <50 Kopien/ml
im Vergleich zu 82% der
konventionell
behandelten Patienten (Abb. 3). Dieser Unterschied wurde statistisch nicht
bewertet, da die Untersuchung für eine statische Aussage zur Wirksamkeit zu
klein war. Laut Definition hatten 3 Patienten im Maraviroc- und 2 im
TDF/FTC-Arm ein virologisches Versagen. In keinem Fall konnte eine Mutation
oder ein Tropismus-Shift nachgewiesen werden. Bei den Nebenwirkungen kam es in
der Maraviroc-Gruppe häufiger zu Hyperbilirubinämie (Ikterus 17% vs. 10%), was
vermutlich auf die Senkung des Atazanavir-Spiegels bei Kombination von
Atazanavir und Tenofovir zurückgeht. Dafür wurde die Kreatinin-Clearance (5,5
vs. 18,0 ml/Min.) und die Parameter des Knochenumsatzes durch Maraviroc weniger
beeinträchtigt (Mills A et al., TUAB0102). Aufgrund der höheren Ikterusrate
wird Maraviroc einmal täglich derzeit in einer Phase-3-Studie in Kombination
mit Darunavir/r geprüft. In der Pilotstudie zu dieser Kombination (n=25)
erreichten 83% der Patienten die komplette virale Suppression. Von den vier
Patienten, die dieses Ziel nicht erreicht hatten, hatten drei eine hohe
Ausgangsvirämie. Zwei waren nie komplett supprimiert und zwei hatten einen
Rebound. Alle vier Patienten gaben eine optimale Adhärenz an und auch die
Maraviroc-Spiegel lagen im therapeutischen Bereich (Taiwo B et al., TUPE099).
Die Autoren beider Untersuchungen raten zu vorsichtiger Interpretation der
Daten. Aufgrund der geringen Patientenzahl könne man noch keine Aussagen zur
Wirksamkeit der einmal täglichen Gabe von Maraviroc machen.
Abb. 3 Maraviroc 150 mg OD vs. TDF/FTC. Virologische Wirksamkeit 96 Wochen
Switch auf Rilpivirin
Die Fixkombination von Rilpivirin/Tenofovir/Emtricitabin ist zur Firstline-Therapie bei Patienten mit einer Viruslast <100.000 Kopien/ml zugelassen. In der Erhaltungstherapie wäre das Medikament eine gute Switch-Option (sofern der Patient keine Protonenpumpenhemmer einnimmt, keine QTc-Verlängerung hat und bei der Einnahme ausreichend isst). Bei Patienten, die bei supprimierter Viruslast von einem geboosterten Proteasehemmer plus 2NRTI auf die Fixkombination Rilpivirin/Tenofovir/Emtricitabin wechseln, ist der Switch der offenen SPIRIT-Studie (n=476) zufolge virologisch sicher und senkt zudem die Lipide. Die Patienten waren NNRTI-naiv und hatten keine Resistenz gegen die neue Kombination, wobei eine K103N ausdrücklich zugelassen war. Der Wechsel hatte auch bei isolierter K103N (n=17) sowie bei hoher Viruslast vor Therapiebeginn gut funktioniert bei einer Beobachtungsdauer von 24 Wochen (Abb. 4). Die Verträglichkeit der beiden Regime war vergleichbar gut, wobei man bedenken muss, dass die Patienten in der Proteasehemmer-Gruppe in der Regel bereits monatelang vorbehandelt waren, während Rilpivirin für die Patienten neu war (Palella F et al., TUAB0104).
Abb. 4 SPIRIT: Switch auf RPV/TDF/FTC vs. weiter Regime mit geboostertem Proteasehememr
Integrasehemmer
Abb. 5 Elvitegravir vs. Raltegravir bei vorbehandelten Patienten Woche 96
Zu Raltegravir wurden Langzeitdaten der Phase-3-Studien
STARTMRK präsentiert. Dabei war auch nach fünf Jahren die initiale Behandlung
mit Raltegravir dem NNRTI Efavirenz jeweils plus zwei NRTI virologisch und immunologisch
überlegen und zudem besser verträglich (Rockstroh
JK et al., LBPE19). Bei stark vorbehandelten Patienten mit
>2-Klassen-Resistenz waren Raltegravir und der neue Integrasehemmer
Elvitegravir gleichermaßen gut wirksam (Abb.
5) (Elion R et al., TUAB0105).
Die neue Quad-Pille mit Elvitegravir in Kombination mit dem neuen Booster Cobicistat und
Tenofovir/Emtricitabin erwies sich nach 48 Wochen in allen Subgruppen der
Kombination Atazanavir/r plus Tenofovir/Emtricitabin sowie der Fixkombination
Efavirenz/Tenofovir/Emtricitabin als ebenbürtig. Die Efavirenz-haltige
Kombination führte häufiger zu den bekannten neuropsychiatrischen Beschwerden,
die Quad-Pille häufiger zu leichter Übelkeit (21% vs. 14%). Primäre NNRTI- bzw.
INI-Mutationen waren gleich häufig, bei Versagen des Integrasehemmers kam es
häufiger zu begleitenden NRTI-Mutationen (DeJesus E et al., TUPE043; . Sax P et
al, TUPE028).
Der Integrasehemmer Dolutegravir, der ebenfalls nur einmal täglich eingenommen werden muss, war bei therapie-naiven Patienten in der Studie SPRING-2 nach 48 Wochen genauso effektiv wie Raltegravir zweimal täglich (VL <50 Kopien/ml 88% vs. 85%) (Abb. 6). Ein virologisches Versagen (definiert durch die Snapshot-Analyse als bestätigte VL >50 Kopien/ml zu oder nach Woche 24) wurde bei 5% vs. 7% der Patienten beobachtet, eine neue Integraseresistenz nur in einem Fall in der Raltegravir-Gruppe. Übelkeit war mit 14% die häufigste Nebenwirkung. Das Serumkreatinin stieg unter Dolutegravir aufgrund der Blockade der renalen Kreatininsekretion etwas stärker, hatte aber keinen Einfluss auf die Nierenfunktion, d.h. glomeruläre Filtrationsrate (Raffi F et al., THLBB04).
Abb. 6 SPRING-2: Dolutegravir vs. Raltegravir. 48-Wochen-Daten
Kein Vorteil für STR
Angesichts der Entwicklung von mehreren neuen 1x1-Tablette-Regimen (neudeutsch Single Tablet Regimen/STR) und neuen generischen Präparaten stellt sich die Frage, welchen Nutzen die Einnahme von einer Tablette anstatt von zwei oder mehreren Tabletten einmal täglich hat? Eine Metaanalyse ging dieser Frage nach und wertete 21 Studien mit 7.500 Patienten aus. Die Adhärenz war bei einmal täglicher Einnahme (QD) deutlich besser als bei zweimal täglicher Einnahme (QD), jedoch bei QD-Regimen hatte die Pillenzahl keinen Einfluss auf Adhärenz und Wirksamkeit (Uthman et al., Abstract TUPE096).
Booster Cobicistat vs. Ritonavir
Der neue Booster Cobicistat wurde an therapienaiven Patienten mit Ritonavir verglichen jeweils in Kombination mit Atazanavir und Tenofovir/Emtricitabin. Die virologische Wirksamkeit war vergleichbar (VL >50 Kopien/ml 85% vs. 87%). Unter Cobicistat kam es jedoch häufiger zur Hyperbilirubinämie (3,5% vs. 3,2%) und zu Störungen der Nierenfunktion (1,7% vs. 1,4%) (Abb. 7). Beide Booster hatten gleichermaßen einen ungünstigen Einfluss auf die Lipide (Gallant J et al., TUAB0103).
Abb. 7 ATV/COBI vs. ATV/RTV. Veränderungen des Serumkreatinins und der eGFR
Neue Medikamente
Schon seit längerem ist man auf der Suche nach über längere Zeit wirksamen Substanzen. Dies wäre insbesondere für die Präexpositionsprophylaxe günstig. Der neue Integrasehemmer von GSK könnte geeignet sein. Nach intramuskulärer Injektion wird er sehr langsam resorbiert und scheint eine hohe antivirale Potenz zu haben (Spreen W et al., TUPE040). Ein komplett neuen Wirkansatz hat der LEDGF-Inhibitor. LEDGF/p75 (Lens epithelium-derived growth factor) ist ein zellulärer Kofaktor, dessen Blockade nach ersten Untersuchungen sowohl die Integrase als auch die Protease stört (Christ F et al., TUAA0301).
Tuberkulose
Tuberkulose ist auf jeder WeltAidsKonferenz ein Thema, weil beide Erkrankungen häufig gemeinsam auftreten (und die Gelder im gemeinsamen Fund for HIV, Tuberkulosis and Malaria liegen). In diesem Jahr gab es zu diesem Thema sogar für westliche Länder interessante Arbeiten. So wurde in einer Studie Raltegravir in Kombination mit Tenofovir/Lamivudin bei Rifampicin-haltigen TB-Regimen eingesetzt. Hier schnitt die höhere Raltegravir-Dosis von 800 mg BID im Hinblick auf den virologischen Effekt und die Resistenzbarriere besser ab als 400 mg BID (Grinsztejn B et al., THLBB01).
Die Prophylaxe mit Isoniazid (5 mg/kg) bei südafrikanischen Patienten auf ART (n=1329, CD4 200/µl, 40% früher TB) über 12 Monate reduzierte die TB-Rate um 37% allerdings ohne Einfluss auf die Mortalität (Rangaka MX et al., Abstract THLBB01). Ferner sind einige neue Medikamente (z.B. Sutezolid) und neue Kombinationen in der Prüfung (Abb. 8) (Wallis RS, et al., THLBB02; Diacon A, et al., Lancet. July 23, 2012 [Epub ahead of print]. Everitt D, et al. AIDS 2012. Abstract MOAB0305).
Abb. 8 Frühe bakterizide Wirkung neuer TB-Regime
Hepatitis-Koinfektion
Die Hepatitis-Koinfektion war eher ein Randthema. Zur Tripletherapie mit Proteasehemmern gab es Übersichtsvorträge zu den bekannten Studien, aber keine neue Daten. Die Zugabe von Nitazoxanid zur Standardtherapie, die bereits bei der HCV-Monoinfektion als unwirksam befunden wurde, zeigte auch in einer ACTG-Studie bei HIV/HCV-Koinfektion keinen günstigen Effekt (Amorosa V et al., WEAB0103). Die schnellere Progression der Leberfibrose bei der Koinfektion scheint sich auch durch die HIV-Therapie nicht ganz kompensieren zu lassen. In einer Analyse der großen VACS-Kohorte kam es bei den HIV/HCV-Koinfizierten trotz ART häufiger zu Komplikationen der Leberzirrhose. Insbesondere Varizenblutungen waren bei Koinfizierten doppelt so häufig wie bei Monoinfizierten (Lo Re V et al., WEAB0102).
Tumore auf dem Vormarsch
Aids ist mit 22% nicht mehr die häufigste Todesursache und auch die Leber-assoziierte Mortalität ist rückläufig (9%). Die Zahl der kardiovaskulären Todesfälle ist stabil (10%), die Mortalität an nicht-Aids-definierenden Malignomen ist dagegen deutlich gestiegen und mit 39% die führende Todesursache (Weber R et al., THAB0304).
Gute Adhärenz verlängert Leben
Im VA Clinical Case Registry wurde die Lebensdauer von 15.714 behandelten Männern mit einer VL <400 Kopien/ml analysiert. Männer mit einer CD4-Zahl >700/µl hatten eine normale Lebenserwartung. Einen günstigen Einfluss hatte auch die Adhärenz. Für jede 10% bessere Adhärenz sank die Mortalität um 5% (Drechsler H et al., MOPE113).
Akute HIV-Infektion
Die sehr frühe Behandlung innerhalb der ersten Wochen nach Infektion vermindert die Immunaktivierung, wobei zwischen konventioneller und intensivierter Therapie kein Unterschied besteht. In der Studie am Aron Diamond Center in New York wurden 31 Patienten mit akuter HIV-Infektion entweder mit einem konventionellen PI-basierten Regime oder zusätzlich plus Maraviroc und Raltegravir oder gar nicht behandelt (Markowitz M et al., TUPDB0204).
CD4-Kontrolle alle 6 Monate?
Bei Patienten mit gutem Immunstatus und stabiler Virussuppression ist eine Laborkontrolle der CD4-Zahl möglicherweise nicht alle drei Monate notwendig.
Bei 846 Patienten des Veterans Affairs Medical Center auf stabiler ART und >300/µl CD4-Zellen kam es innerhalb von drei Jahren nur in 5% der Fälle zu einem klinisch relevanten Abfall der absoluten CD4-Zellen <200/µl und des prozentualen Anteils <14% (Gale H et al., WEPDB0101).
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