PROF. DR. I. W. HUSSTEDT, MÜNSTER
Enzephalopathie und HAART
Die HIV-assoziierte Enzephalopathie (HIVE) hat viele Facetten. In der HAART-Ära sind insbesondere leichte Verlaufsformen häufig, die auch bei gutem Immunstatus auftreten und oft nicht einfach zu diagnostizieren sind. Eine sorgfältige Differenzialdiagnostik inklusive Liquorpunktion ist daher obligat. Therapie der Wahl ist ein Regime mit ZNS-gängigen Substanzen.
Abb. 1: Schema der Ableitung ereigniskorrelierter Potenziale. Der Patient blickt
auf den Bildschirm, wo abwechselnd per Zufall rote oder weiße Lichtblitze entstehen.
Über Oberflächenelektroden wird das Potenzial abgeleitet und erscheint auf dem Bildschirm.
Parallel werden die Reaktionszeit bestimmt und die Augenbewegungen registriert.
Die HIV-assoziierte Enzephalopathie (HIVE) (Synonyme: AIDS-Demenz-Komplex, HIV-assoziierte Demenz) ist eine viral induzierte Gehirnerkrankung und gekennzeichnet durch motorische (Störung der Feinmotorik), kognitive (Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen, Verlangsamung von Auffassung und Reagibilität) und emotionale (Verlust von Initiative und Antrieb, sozialer Rückzug mit Verlust sozialer Kompetenz, Depressivität und verminderte emotionale Schwingungsfähigkeit) Defizite. Sie kann zu schwerer Demenz sowie zu einer spastischen Tetraparese mit Blasenstörung und Mutismus führen.
SYMPTOMATIK
Abb. 2 stellt ereigniskorrelierte Potenziale bei gesunden Probanden
(A), im Frühstadium der HIV-Infektion (B) und bei HIVE (C) dar.
Während A und B normwertig sind, weist die Kurve C eine ausgeprägte
Latenzverzögerung insbesondere der Komponente P3 und eine
Amplitudenreduktion auf. Diese Veränderungen stellen das
neurophysiologische Korrelat der HIVE dar.
Die Palette der Symptome und klinischen Befunde bei HIVE ist groß und vielfältig (Tab. 1 und 2). Meningismus, klinisch eindeutige Herd- oder Seitenbefunde, Vigilanzstörungen und produktive psychotische Symptome sind untypisch. Epileptische Anfälle sind möglich. Meist sind diese fokal und können generalisieren (wegen Interaktionen mit HAART Therapie mit Gabapentin, Pregabalin). Die Inzidenz von Anfällen ist ca. 5-mal höher als in der Normalbevölkerung.
Als "kognitiv motorischer Komplex" wird ein Syndrom geringfügiger motorischer und kognitiver Defizite bezeichnet, bei dem der Patient die manifesten Funktionsverluste selbst bemerkt. Diese geringfügigen motorischen Defizite gelten als Vorläufersymptome der HIVE. Eine neue, einfachere Nomenklatur und Krankheitsbeschreibung ist bei den amerikanischen Fachgesellschaften in Vorbereitung und wird demnächst publiziert werden.
|
(Brew et al. 1997) (n=210) |
DIAGNOSTIK
- Neurologischer Status, psychopathologischer Befund
- Feinmotoriktestung, ereigniskorrelierte Potenziale
- Neuropsychologische Tests
- Kraniale Kernspintomographie (+ Flair-Wichtungen und T1-Wichtungen mit Kontrast, globale kortikale Atrophie, Ausschluss opportunistischer Infektionen)
- Liquorpunktion (einschließlich der HI-Viruslast, Resistenzbestimmung, aus differenzialdiagnostischen Gründen: JC-Virus- und Zytomegalie-Virus-PCR)
Die Diagnose einer HIVE beruht auf den typischen anamnestischen Angaben, Symptomen und klinischen Befunden, wobei Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden müssen. Technische Untersuchungsergebnisse allein sind nicht beweisend. Die Diagnose der HIVE wird durch neurophysiologische, -psychologische, -radiologische und -chemische Untersuchungen gestellt, wobei erst die kritische Beurteilung und Synthese aller Befunde und Daten die Diagnose sichern (DNAA 2000) (Tab. 3).
VERLAUFSKONTROLLE
Motorische Testverfahren und ereigniskorrelierte Potenziale objektivieren bereits im Frühstadium in hohem Ausmaß die HIVE und sind sehr gut zur Basis- und Verlaufsuntersuchung einzusetzen. Die ereigniskorrelierten Potenziale messen die kognitive Verarbeitung von Reizen. Sie sind problemlos durchzuführen und werden von Patienten gut toleriert. Daher ist diese Untersuchung gut zur Verlaufskontrolle der HIVE geeignet. Neuropsychologische Untersuchungsverfahren sind aufwändig, aber insbesondere zur differenzialdiagnostischen Abklärung einer depressiven Pseudodemenz wichtig (Abb. 1 und 2).
RADIOLOGISCHES BILD
 |
Abb. 3: Flächige Signal- abhebung des Marklagers in der Flair-Sequenz. Kein Enhancement nach KM-Gabe. Geringgradige Erweiterung der äußeren Liquorräume. Typisches Bild einer schweren, HIV- assoziierten Leukoenzphalo- pathie bei HIVE. |
Typische neuroradiologische Befunde der HIVE stellen eine initial frontotemporale Atrophie mit Erweiterung der inneren und äußeren Liquorräume dar. Die Kernspintomographie ist sensitiver. Sie gibt stadienabhängig bei bis zu 70% der Patienten mit HIVE Hinweise auf eine zerebrale Atrophie. In 20% der Fälle, bei denen die kraniale Computertomographie normal war, finden sich in der Kernspintomographie Hinweise auf eine HIVE. Kernspintomographisch lässt sich bei bis zu 10% neben der Atrophie auch eine HIV-assoziierte Leukoenzephalopathie nachweisen, insbesondere bei Patienten mit schwerer HIVE (Abb. 3).
LIQUORBEFUND
| CDC1 | CDC2 | CDC3 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Ohne anti- retrovirale Therapie |
Ohne anti- retrovirale Therapie |
Ohne anti- retrovirale Therapie |
Ohne anti- retrovirale Therapie |
Ohne anti- retrovirale Therapie |
Ohne anti- retrovirale Therapie |
|
| Oligoklonale Banden positiv |
50% | 33% | 100% | 62% | 44% | 54% |
| Lymphozyten (3/µl) |
6,8 +/- 4,8 | 10,6 +/- 9,6 | 4,2 +/- 2,3 | 7,3 +/- 5,5 | 4,7 +/- 4,7 | 5,1 +/- 6,1 |
| Granulozyten (3/µl) |
1,3 +/- 2,5 | 0,5 +/- 0,8 | 0,5 +/- 0,7 | 1,6 +/- 3,1 | 1,1 +/- 3,8 | 0,7 +/- 1,5 |
| Gesamteiweiß (mg/l) ++ |
336 +/- 86 | 447 +/-176 | 391 +/- 76 | 463 +/- 125 | 679 +/- 569 | 655 +/- 250 |
| Albumin (mg/l) | 63 +/- 5 | 62 +/- 5 | 53 +/- 4 | 53 +/- 10 | 58 +/- 13 | 54 +/- 10 |
| Gamma- Globuline (mg/l) |
9,0 +/- 1,9 | 11,0 +/- 4,2 | 13,2 +/- 2,5 | 15,8 +/- 10,0 | 10,5 +/- 4,2 | 16,8 +/- 8,4 |
| ++: p<0.01; CDC3 versus CDC1 und CDC2 | ||||||
(keine Patienten mit opportunistischen Infektionen) (Kammer-Suhr et al. 2003)
| Krankheit | Geeignete diagnostische Maßnahmen (Kommentar) |
|---|---|
| Opportunistische Infektionen | Kernspintomographie, Liquoranalyse, Cytologie, PCR, ggf. stereotaktische Biopsie |
| ZNS-Lymphom | MRT/CT (uni- oder multifokale, oft ventrikelnahe Läsionen mit Raumforderung |
| Intoxikation | Medikamentenspiegel/Drogenscreening |
| Metabolische Enzephalopathie und schlechter Allgemeinzustand | Labor (Elektrolyte, Niere, Leber, ggf. Schilddrüse und Cortisol, Blutbild) Hypoxämie? (Blutgasanalyse) Aktuell stark verminderter AZ? (Bettlägerigkeit bei Kachexie, Fieber) |
| Depression mit Pseudodemenz | Psychiatrische Untersuchung |
| Andere Formen der subkortikalen Demenzen | Hydrocephalus, Parkinson-Syndrom, andere neurodegenerative Erkrankungen, subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie (SAE) |
| Liquor- penetrations- index |
ZNS- Penetrations- index |
|
|---|---|---|
| Zidovudin (500 mg) | 0.6 | 0.8 |
| Efavirenz (600 mg) | 0.6 | |
| Stavudin (80 mg) | 0.5 | 0.34 |
| Nevirapin (400 mg) | 0.45 | |
| Abacavir (600 mg) | 0.2 | |
| Indinavir (800-1.200 mg) | 0.14 | 0.18 |
| Nelfinavir (2.500 mg) | 0.07 | |
| Lopinavir (800 mg) | 0.07 | |
| Lamivudin (300 mg) | 0.06 | |
| Didanosin (400 mg) | 0.05 | 0.05 |
| Zalcitabin (225 mg) | 0.03 | 0.19 |
| Ritonavir (1.200 mg) | 0.02 | |
| Saquinavir (2.000 mg) | 0.005 | |
| Delavirdine (1.200 mg) | 0.001 | |
| Amprenavir (2.400 mg) | 0.001 | |
| * Hohe Werte stellen gute Penetrationseigenschaften dar. Die durchschnittliche tägliche Dosierung ist in Klammern angegeben. Bei einigen Substanzen wurde in der Literatur ein ZNS-Penetrationsindex gefunden, dieser ist in der rechten Spalte angegeben. | ||
(Evers 2004)
HIV-typische Befunde im Liquor sind eine mäßige lymphozytäre Pleozytose, eine Proteinerhöhung, eine intrathekale spezifische Antikörperbildung sowie oligoklonale Banden (Tab. 4, Seite 21).
Die Viruslast im Liquor korreliert statistisch signifikant positiv mit der Schwere der HIVE. Bei fehlendem Ansprechen auf HAART ist eine Resistenzbestimmung im Liquor indiziert, da erhebliche Diskrepanzen der Resistenzprofile im Vergleich zum hämatolymphatischen System bestehen können.
Untersuchungen an einem großen Kollektiv HIV-infizierter Patienten in verschiedenen Stadien ergaben, dass bei 23% eine wesentlich höhere Viruslast im Liquor vorlag als im Plasma. Motorische Testserien sowie neuropsychologische Untersuchungen wiesen nach, dass die Patienten mit einer höheren Viruslast im Liquor als im Plasma in weit höherem Maße motorische und neurophysiologische Einbußen aufwiesen, als die Patienten, bei denen die Viruslast im Plasma höher war (Arendt et al. 2007).
Diese richtungsweisenden Untersuchungen bestätigen erneut, dass die Lumbalpunktion mit Liquoranalyse sowie Resistenzbestimmung zur Grunddiagnostik bei Verdacht auf eine HIVE gehört, genauso wie die entsprechenden Untersuchungen des Blutes von internistischer Seite.
DIFFERENTIALDIAGNOSE
Eine wichtige Differenzialdiagnose leichterer Formen der HIVE stellen depressive Episoden dar. Bis zu 85% aller Aids-Behandler in den USA geben an, dass ihre Patienten unter Depressionen leiden. Nach Mitteilung der Diagnose "HIV-Infektion" durchleben 50% depressive Episoden, 5% haben kurzfristig suizidale Ideen und 2% unternehmen einen Suizidversuch. Die Inzidenz suizidaler Krisen ist bei Patienten mit HIV-Infektion größer als bei Patienten mit Malignomen.
Typische Symptome depressiver Episoden sind gedrückte Stimmung, Interessenverlust, Freudlosigkeit, Antriebsreduktion, vermehrte Ermüdbarkeit, Schlafstörungen, Müdigkeit, Konzentrationsverlust, Aufmerksamkeitsverlust, Schuldgefühle, Selbstvertrauensverlust, pessimistische Zukunftsperspektiven. Depressive Episoden haben großen Einfluss auf die Langzeitperspektive und die Adhärenz zu HAART. Sie gehören zu den häufigsten Gründen für einen Therapieabbruch. Frauen sind im Vergleich zu Männern häufiger betroffen. Eine Psychotherapie mit kognitiv-verhaltenstherapeutischen und psychodynamischen Verfahren sowie Antidepressiva wie Fluoxetin, Imipramin und Duloxetin können die Depression sowie die Lebensqualität entscheidend verbessern und dadurch die Adhärenz steigern.
THERAPIE
Die Diagnose einer HIVE stellt eine eindeutige, eigenständige neurologische Indikation zur HAART dar. Therapieziel ist es, die Replikation von HIV im ZNS zu supprimieren und so die Hirnfunktion zu verbessern. In der Literatur ergeben sich Hinweise auf eine gute Wirksamkeit von Zidovudin (AZT), Nevirapin (NVP), Didanosin (ddI), Stavudin (d4T), Abacavir (ABC) und Efavirenz (EFV) bei der HIVE.
Nach gegenwärtigem Therapiestandard muss Zidovudin oder Stavudin Bestandteil der HAART sein, da beide gut in das ZNS penetrieren. Proteasehemmer prenetrieren das ZNS dagegen weniger gut. Deshalb sollte das Therapieregime bei HIV-assoziierten neurologischen Erkrankungen Medikamente aus der Gruppe der NRTI (AZT, AZT/3TC, d4T, TDF) und NNRTI (EFV, NVP) enthalten, z.B. AZT/3TC und NVP. "Zusatztherapeutika" wie Nimodipin, Selegilin, Antioxidantien, die mit dem Ziel eines Eingriffs in die Immunpathomechanismen der HIVE untersucht wurden, haben keinen signifikanten Effekt.
Abb. 4: Ergebnisse ereigniskorrelierter Potenziale (Patenz P 300)
im Verlauf in 3 Patientenkollektiven in einer prospektiven Studie
über 1 Jahr (m ± 1sd). Das Kollektiv unter HAART profitiert
deutlich, ohne HAART ist eine Verschlechterung kognitiver
Funktionen festzustellen (Husstedt et al. 2002).
Aufgrund der spezifischen neuroanatomischen und -physiologischen Eigenschaften des ZNS ist es generell schwierig, ausreichend hohe Medikamentenspiegel in diesem Kompartiment zu erreichen. Die Spiegel der antiretroviralen Substanzen sind daher im Liquor deutlich geringer als im Plasma, wobei es innerhalb der Gruppe erhebliche
Unterschiede gibt (Tab. 6). Ein niedriger Penetrationsindex weist darauf hin, dass das ZNS als Reservoir von HIV nicht optimal behandelt wird. Ob die Penetrationseigenschaften der Medikamente in das ZNS von so überragender Bedeutung sind, wie bislang angenommen, ist momentan nicht unumstritten. Fest steht jedoch, dass Patienten mit HIVE hochsignifikant von der HAART profitieren und sich die kognitiven Fähigkeiten wesentlich verbessern (Abb. 4).
An die Industrie geht daher die Aufforderung, nachdem mehr als 20 antiretrovirale Substanzen auf dem Markt sind, die andere Organe exzellent behandeln, endlich auch Medikamente zu entwickeln, die den speziellen Bedürfnissen von Neuro-AIDS gerechter werden.
Pof. Dr. I. W. Husstedt,
Klinik und Poliklinik für Neurologie,
Division HIV-Infektion, UKM Münster,
Albert-Schweitzer-Straße 33, 48149 Münster ·
Email: husstedt@uni-muenster.de
Homepage: http://neurologie.uni-muenster.de
Pathogenese
HIV-Enzephalopathie. Perivaskuläres Infiltrat mit
mononukleären Zellen (braun). nach R. Dupasquier
www.aids-images.ch
Wahrscheinlich dringt das Virus kurz nach der Primärinfektion hämatogen in infizierte Monozyten und Lymphozyten sowie transependymal aus dem Ventrikelliquor ins Hirnparenchym ein. Das HI-Virus wird in den immunkompetenten Zellen des Hirnparenchyms wie Makrophagen, Mikroglia und mehrkernigen Riesenzellen - schwerpunktmäßig in den Basalganglien - repliziert. Monozyten sind zwar infiziert, jedoch findet dort kaum Virusreplikation statt. Die Viruslast im Parenchym korreliert mit der Viruslast im Liquor. Für das häufig gefundene und pathogenetisch für relevant erachtete Phänomen der gestörten Blut-Hirn-Schranke ist möglicherweise eine erhöhte Expression von Matrix-Metalloproeinasen verantwortlich, die experimentell durch die viralen Proteine gp120, Tat oder Nef induziert werden können. Eine produktive Infektion mit HIV konnte im Hirnparenchym nur in immunkompetenten Zellen wie Makrophagen und Mikrogliazellen nachgewiesen werden. Obwohl Nervenzellen nicht direkt durch das HIV infiziert werden, sind eine reduzierte Dichte an Nervenzellen oder Synapsen und eine Apoptose als morphologisches Korrelat einer indirekten Nervenzellschädigung beschrieben worden. Es gilt als bisher allgemein anerkannt, dass Neurone nicht direkt mit dem HI-Virus infiziert werden, so dass Schädigung, Funktionsverlust und Apoptose aus den vielfältigen direkten und indirekten Prozessen, die zum Verlust der Homöostase und zur Veränderung des Gliagewebes im Gehirn führen, resultieren. Die Hochregulierung inflammatorischer Zytokine kann durch HAART reguliert werden, tritt jedoch im AIDS-Stadium trotz Therapie wieder auf (Nolting et al. 2007). Der Verlust von Neuronen bildet den letzten wesentlichen Faktor in der komplexen Kaskade der HIVE. Neben den zellulären Veränderungen, die zur HIVE führen, stellen direkte neurotoxische Effekte von Virusbestandteilen und indirekte Effekte als Resultat der akuten immunologischen Reaktion auf das HI-Virus weitere wesentliche Faktoren dar, die zur HIVE führen.
Mehr leichte Enzephalopathien
Prävalenz der HIV-assoziierten Enzephalopathie
in einer neurologischen HIV-Ambulanz in den USA
(McArthur et al. 2003)
Das ZNS ist mit 63% nach der Lunge mit 84% das zweithäufigste Zielorgan von HIV. Das ergaben neuropathologische Untersuchungen über 15 Jahre. Die HAART reduzierte die Inzidenz der neurologischen Manifestationen jedoch signifikant, und zwar von 5,9 pro 100 Personenjahre 1994 auf 0,5 im Jahr 2002. Zunächst war unter HAART eine Regression der schweren Formen der HIV-assoziierten Enzephalopathie (HIVE) zu beobachten. Gleichzeitig steigt allerdings bereits seit einigen Jahren die Prävalenz leichterer Formen der Enzephalopathie aufgrund der langen Überlebenszeit an. Die durchschnittlichen Werte für die CD4+-Lymphozyten sind bei den neu diagnostizierten Fällen daher höher als früher.
Kollegen Fragen
