Johannes Bogner, München
Vitamin D und seine Bedeutung bei HIV-Infektion
Vitamine gehören zu den lebenswichtigen Baustoffen im Körper. Schon der Name „Vitamin“ suggeriert, dass es sich um für das Leben (lateinisch „vita“) wichtige organische Verbindungen („amin“ für organische Verbindungen, die eine so genannte Aminogruppe besitzen) handelt. Eine vitaminreiche Ernährung gilt gemeinhin als erforderlich für ein gesundes Leben, denn im Regelfall müssen Vitamine dem Körper von außen über die Nahrung zugeführt werden. Vitamin D nimmt hier eine Ausnahmestellung ein, denn Vitamin D kann der Körper sowohl vollkommen selbständig bilden als auch über die Nahrung aufnehmen. Die Stoffwechselwege von Vitamin D sind in der Grafik 1 dargestellt. Für die Beurteilung des Vitamin D-Spiegels sollte das aktive (zweifach hydroxylierte) 1,25-OH Vitamin D bestimmt werden. Im klinischen Alltag sowie in den meisten Studien wird jedoch das einfach hydroxylierte 25-OH Vitamin D gemessen, das erst durch die 1α-Hydroxylase in der Niere zur aktiven Form verstoffwechselt wird. Eine weitere Unsicherheit besteht hinsichtlich der Normwerte. Der Vitamin D-Spiegel schwankt in Abhängigkeit von Sonneneinwirkung und Hautfarbe. Gemäß der Definition der Europäischen AIDS-Gesellschaft liegt eine insuffizienter Vitamin D-Spiegel bei Werten <20 ng/ml bzw. 50 nmol/l und ein Vitamin D-Mangel bei <10 ng/ml bzw. <25 nmol/l vor.
Funktionen von Vitamin D
Vitamin D bei Hepatitis C-Therapie
In einer Studie, die 2010 auf der Tagung der EASL (European Association for the Study of the Liver) präsentiert wurde, hatten Patienten mit Vitamin D-Gabe während einer HCV-Therapie deutlich höhere SVR-Raten (HCV-RNA 24 Wochen nach Therapieende nicht nachweisbar). Behandelt wurden insgesamt 58 therapienaive Patienten mit chronischer Hepatitis C Genotyp 1, die Hälfte davon erhielt zusätzlich zur Standardtherapie Vitamin D3). Die Patienten im Vitamin-D-Behandlungsarm hatten ungünstigere Prädiktoren für einen Therapieerfolg, dennoch erzielten 86% (13/15) der mit Vitamin D behandelten Patienten versus 41% (5/12) der Patienten im Kontrollarm eine SVR (p<0,001) ( Abu Mouch et al., Journal of Hepatology 2010; 52 (Supp 1):S26).
Soll man bei der Behandlung der Hepatitis C auch Vitamin D geben?
Prof. Zeuzem: Bei dieser Studie aus Israel handelt es sich um eine prospektive doppelblinde Untersuchung, die noch nicht publiziert ist, aber auf Kongressen präsentiert wurde. In Deutschland haben über 50% der Männer und Frauen einen Vitamin D-Mangel. Bei diesen Menschen sollte man den Vitamin D-Mangel ausgleichen aus verschiedenen Gründen, z.B. wegen des ungünstigen Einflusses des Vitamin D-Mangels auf das Abwehrsystem, den Knochenstoffwechsel usw. Eine darüber hinausgehende Indikation sehe ich nicht.
Prof. Stefan Zeuzem, Klinikum der Johann Wolfgang Goethe Universität,Medizinische Klinik I, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, E-Mail: zeuzem@uni-frankfurt.de
Vitamin D wurde lange Zeit hauptsächlich als wichtiges Element im Regelmechanismus des Serum-Kalzium-Spiegels betrachtet zusammen mit Parathormon und Kalzitonin. Mittlerweile sind aber auch vielfältige immunologische Effekte bekannt. Ein Blick auf die physiologischen Funktionen von Vitamin D macht klar, warum gerade bei einer chronischen Infektionskrankheit ein normaler Vitamin D-Spiegel von Bedeutung sein kann: Vitamin D hat unter anderem Einfluss auf die Differenzierung von lymphatischen Zellen des Immunsystems. So wurden kürzlich in Zellkulturen direkte antivirale Effekte von Vitamin D beobachtet, insbesondere gegen bekapselte Viren1. Dieser antivirale Effekt könnte durch die Hochregulierung der antimikrobiellen Peptide LL-37 und Beta-Defensin 2 erklärt werden1.
Der Vitamin D-Rezeptor (VDR) scheint ebenfalls immunmodulatorische Effekte im Zusammenhang mit der HIV-Infektion zu haben2. Ein Polymorphismus des Rezeptors (VDR-rs1544410_GG) zeigt eine Assoziation mit einer langsameren Progression zu AIDS 2. Der Rezeptor hatte in-vitro auch Einfluss auf dendritische Zellen (DC) und Makrophagen. Unreife DC zeigten bei Vorliegen des GG-Allels eine niedrigere Expression des Rezeptors im Vergleich mit dem AA-Allel. Bei letzterem lag die Stimulationsantwort auf Differenzierungsmarker bis zu 50% höher.
Klinische Daten
Der Kalzium- und Knochenstoffwechsel bei Patienten mit HIV-Infektion wird seit den 90er-Jahren wissenschaftlich untersucht. Bereits 1999 beschrieb unsere Arbeitsgruppe in München, dass die HIV-Infektion zu einer signifikanten Verringerung des Serum-Kalziums führt3. Im Zusammenhang damit wurde auch bei einem hohen Prozentsatz der Patienten pathologische Vitamin D- und Parathormon-Spiegel gemessen3.
Haug und Kollegen aus Oslo berichteten 1998 über 54 HIV-infizierte Patienten und deren Vitamin D-Stoffwechsel. 15 Patienten hatten eine asymptomatische HIV-Infektion, 12 eine symptomatische HIV-Infektion ohne AIDS und 27 hatten AIDS. 29 von 54 Patienten hatten Vitamin D-Serumspiegel unterhalb des Normalwertes und bei 18 davon war Vitamin D nicht nachweisbar. In dieser Studie wurde auch das Vitamin D-Bindungsprotein gemessen. Da dies im Normbereich lag, ist eine Veränderung dieses Proteins als Ursache des Vitamin D-Mangels unwahrscheinlich. Auch zeigte sich keine Korrelation zwischen Unterernährung bzw. Resorptionsstörungen und Vitamin D-Werten. Gegenüber gesunden Kontrollen waren Kalzium- und Parathormon (PTH)-Werte reduziert4. Nach Meinung der norwegischen Autoren blockiert eine erhöhte TNF α-Aktivität den stimulierenden Effekt von PTH auf die 1 α-Hydroxylase in der Niere. Dadurch wird weniger 1,25OH-Vitamin D gebildet4,5.
Neues Interesse
| Name der Kohorte / Studie | Patienten- zahl |
% Vitamin D-Mangel |
Zitat |
|---|---|---|---|
| SUN – Studie (USA) | 627 | 75% | 26 |
| Modena-Kohorte (Italien) | 1.811 | 64% | 8 |
| Schweizer Kohorte (Frühjahr) | 211 | 42% | 17 |
| Schweizer Kohorte (Herbst) | 211 | 14% | 17 |
| ITM Kohorte Belgien pro- spektiv (1997-2006) |
87 | 70% | 22 |
| Tansania Schwangere Frauen prospektiv |
884 | 41% | 23 |
| MONET | 221 | 77% | 6 |
| London | 1.077 | 91 | 12 |
Tabelle 1 Übersicht über Studien und Kohorten, die stark unterschiedliche Prävalenzen eines Vitamin D-Mangels bei HIV-Infizierten beschreiben
Die Rolle von Vitamin D bei der Regulierung des Kalziumspiegels und des Knochenstoffwechsels wird neuerdings insbesondere in Verbindung mit einer erhöhten Inzidenz der Osteopenie/Osteoporose bei HIV-Infizierten sowie Veränderung der Nieren-Ausscheidung der wichtigen Elektrolyte Kalzium und Phosphat diskutiert. In der publizierten Literatur der letzten Jahre finden sich zunehmend Hinweise auf die Häufung eines Vitamin D-Mangels bei HIV- Infizierten6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19,20,21. Das aktuelle Interesse an diesem Thema spiegelt sich auch in der Zahl von Beiträgen auf wichtigen Kongressveranstaltungen wider. Alleine auf der CROI 2010 wurden rund ein halbes Dutzend guter Beiträge zu Vitamin D präsentiert und im weiteren Verlauf des Jahres wurden eine interessante Anzahl von klinischen Analysen in internationalen Journalen publiziert8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17,18,19,20,21. Leider wird in fast allen Arbeiten die 25-OH-Vitamin D-Form (einfach hydroxyliertes Vitamin D) gemessen. Die aktive Form, das in der Niere gebildete 1,25-OH-Vitamin D, ist wesentlich schwieriger zu bestimmen, insbesondere aus retrospektiven Proben. Zudem handelt es sich in der Regel mehr oder minder große Kohorten, anhand derer Häufigkeit, Mechanismen und/oder Folgen des Vitamin D-Mangels dargestellt werden. Der vorläufige Schluss, dass die Supplementierung von Vitamin D einen Effekt auf klinische Ereignisse oder die Überlebenszeit hat, ist mangels prospektiver, kontrollierter und interventioneller Studien nicht zulässig. Allein die Schwankungsbreite der Häufigkeit des Vitamin D-Mangels in den verschiedenen Kohorten zeigt, dass Methodik und Umstände einen Einfluss auf die Ergebnisse haben müssen. So lag die Prävalenz des Mangels in den publizierten Arbeiten zwischen 5% und 91% (Tab. 1). Diese Unterschiede lassen sich zum Teil sicherlich dadurch erklären, dass bekannte Einflussgrößen wie jahreszeitliche Schwankungen, Nierenfunktion, Hautfarbe, geographische Region (Sonneneinstrahlung) sowie die Messmethode usw. unterschiedlich stark zu Buche schlagen.
Relevante Folgen?
Abbildung 1 Stoffwechselwege von Vitamin D
Die Morbidität und Mortalität in Abhängigkeit vom Vitamin D-Spiegel wurde in einer tansanischen Studie an 884 Schwangeren über einen medianen Zeitraum von 69 Monaten beobachtet. Ein Wert von < 32ng/ml 25-OH-VitD war mit einer signifikanten Erhöhung der Progressionsrate zu WHO Stadium III und mit einer gehäuften Entwicklung einer Anämie vergesellschaftet. Die Patientinnen mit den höchsten Vitamin D-Werten (oberste Quintile) hatten eine 42% niedrigere Mortalität23,24.
Szep und seine Kollegen aus Modena analysierten den Zusammenhang zwischen dem Vitamin D-Mangel und Diabetes beziehungsweise metabolischem Syndrom anhand einer Querschnittsuntersuchung. Nach einer Berücksichtigung der Faktoren Alter, Geschlecht, BMI und HCV-Infektion zeigte die multivariate Analyse eine Odds Ratio von 1,85 für das Auftreten von Diabetes bei niedrigem Vitamin D8. Auch im Rahmen der EuroSida-Kohorte wurden Vitamin D-Spiegel in Bezug auf die Morbidität und Mortalität untersucht. Die Analyse der Daten von 1985 Patienten ergab, dass pathologische Vitamin D-Spiegel mit einer erhöhten Rate an klinischen Ereignissen assoziiert sind25. Die retrospektiv aus eingefrorenen Plasmen bestimmten 25-OH Vitamin D-Werte wurden in drei Terzile eingeteilt und mit klinischen Ereignissen im weiteren Verlauf korreliert: 36% der Patienten hatten einen Vitamin D-Spiegel <12 ng/ml, 31% von ihnen zeigten Werte zwischen 12,1 und 20 ng/ml und bei 32% lag das Ergebnis >20 ng/ml. Auch hier bestätigte sich der Einfluss von Hautfarbe und Saison. Patienten in der mittleren und der oberen Perzentile hatten ein signifikant geringeres Risiko einer klinischen Progression. Die adjustierte Mortalitätsrate (alle Ursachen) war 0,66 für diese beiden Terzilen25.
Rolle einzelner antiretro-viraler Substanzen
Abbildung 2 Schema zu Einflussfaktoren auf Vitamin D-Mangel bei HIV
Verschiedene Querschnittsuntersuchungen deuten in univariaten wie multivariaten Analysen darauf hin, dass ein Vitamin D-Mangel mit einzelnen antiretroviralen Substanzen assoziiert sein könnte. Am häufigsten wurden Efavirenz und Tenofovir genannt.26,12,13
In einer prospektiven Untersuchung aus Belgien, in der 25-OH Vitamin D vor und nach einem Jahr HAART bei 87 Patienten untersucht wurden, hatten 43,7% der Therapienaiven Werte <20 ng/ml. Nach einem Jahr Therapie hatten mehr Patienten (47,1%) einen solch niedrigen Spiegel (p=0,001). Einflussfaktoren waren das Körpergewicht und der Gebrauch von NNRTI, nicht von Proteasehemmern.22
In der Monet-Studie wurde die Veränderung des (niedrigen) Vitamin D-Spiegels bei Studienbeginn 96 Wochen prospektiv untersucht. Nach Absetzen von Efavirenz kam es unter einer Darunavir/Ritonavir-Monotherapie zum signifikanten Anstieg der Vitamin D-Spiegel (10,6).
Eine Londoner Querschnittsuntersuchung an 1077 HIV-Infizierten fand bei 91% der Teilnehmer erniedrigte Vitamin D-Werte. Ein Drittel hatte einen schweren Vitamin D-Mangel. Einflussfaktoren waren schwarze Hautfarbe, Probenentnahme im Winter und niedriger CD4-Nadir (<200 /µl). Die multivariate Analyse der Patienten unter ART ergab eine odds Ratio für das Vorliegen eines schweren Vitamin D-Mangels von 3,5 bei Tenofovir und von 1,6 bei Efavirenz.12
Der Einfluss von Tenofovir auf Vitamin D und Parathormon wurde von Rosenvinge und Kollegen bei 45 Patienten untersucht. Bei Patienten mit suboptimalen Vitamin D-Spiegeln waren erhöhte PTH-Spiegel deutlich häufiger (p=0,018). Der mediane PTH-Spiegel war unter Tenofovir höher als ohne Tenofovir: 80 pg/ml versus 55 pg/ml (p = 0.02). Multivariate Analysen zeigten, dass PTH abhängig und direkt mit Tenofovir korreliert und in umgekehrter Relation zu Vitamin D steht (p = 0.017). Der PTH-Spiegel war dabei nicht mit der glomerulären Filtrationsrate assoziiert.11
Evidenz für Vitamin D-Gabe
Unter Tenofovir werden durch Einfluss auf die tubuläre Nierenfunktion zum Teil erniedrigte Serum-Phosphat-Spiegel gemessen, die auch mit einer erhöhten Phosphat-Ausscheidung einhergehen. Dies könnte theoretisch einen erhöhten Knochenumsatz, charakterisiert durch vermehrten Knochenabbau (Aktivierung der Osteoklasten) zur Folge haben. Andererseits kam es aber unter Tenofovir zu einem (möglicherweise kompensatorischen) Anstieg von Vitamin D. Dies würde wiederum dem Knochenabbau entgegen wirken. Ob daraus gefolgert werden darf, dass ein Vitamin D-Mangel besonders unter Tenofovir korrigiert werden sollte, muss prospektiv untersucht werden, entbehrt aber keinesfalls einer hohen Plausibilität.
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