Heilung 2018 – wo stehen wir?

Boston, 05.03 2018

Leider fiel der „Community Cure Workshop“ im Vorfeld der CROI wetterbedingt aus. Doch auch auf der Hauptkonferenz gab es viele Neuigkeiten zum Thema Heilung.

Noch immer unterscheidet man zwischen „sterilizing cure“ (alle vermehrungsfähigen Viren sind eliminiert) und „functional cure“ (das Virus verbleibt in den Zellen, wird aber an der Vermehrung gehindert und richtet keinen Schaden mehr an). Einige Experten verwenden – in Anlehnung an die Krebstherapie auch den Begriff „long term remission“.

Shock & Kill

Einer der radikalsten Ansätze nennt sich „shock&kill“. Man will latent infizierte Zellen durch einen „shock“ aus der Latenz reißen, d.h. die Zellen aktivieren, damit sie Viren produzieren und dann durch das Immunsystem erkannt und eliminiert werden können. Durch die gleichzeitig weitergeführte ART können die Viren keinen Schaden anrichten – so zumindest die Idee. Ohne auf die unterschiedlichen „shock“-Methoden einzugehen, hat sich mittlerweile ein Bild nicht unähnlich der frühen HIV-Therapie ergeben: Monotherapien klappen nicht. Viele der Substanzen, die infizierte Zellen aktivieren können, funktionieren einigermaßen in der Zellkultur aber im lebenden Organismus richten sie nicht allzuviel aus.

Im nächsten Schritt ist zu überprüfen, welche dieser Substanzen synergistisch wirken, um eine ausreichende Aktivierung zu erreichen.

Auch das „kill“ funktioniert noch nicht wie erhofft. Hier glauben einige Forscher, durch Einsatz breit neutralisierender Antikörper (bnABs) die Wirkung optimieren zu können.

Diese ursprünglich im Blut von HIV-infizierten entdeckten Abwehrstoffe des Immunsystems wurden mittlerweile raffiniert weiterentwickelt. So können z.B. „tri-spezifische“ Antikörper an drei verschiedene Strukturen binden, sind also eine Art Dreifachkombination in einem Molekül. Mit solchen Antikörpern kann man inzwischen die SIV-Infektion von Affen mit nur einer Infusion über Wochen hinweg verhindern. Das therapeutische Potenzial ist noch nicht ganz klar, denn in bisherigen Studien (an Affen) dauerte es zum Teil mehrere Wochen bis die Viruslast wieder anstieg, auch wenn der Antikörper längst nicht mehr nachweisbar war. Problematisch ist, dass diese Antikörper als Infusion verabreicht werden müssen und auch wieder sehr teuer sind.

Last not least gibt es momentan viele Synergien zwischen HIV- und Krebsforschung. So gibt es Hinweise, dass bestimmte immunologische Kontrollmechanismen auch bei der HIV-Latenz eine Rolle spielen. Stichwort „Immun-Checkpoint-Blockade“. Doch mit der Untersuchung von Wirkstoffen dieser Klasse – entweder allein oder in Kombination mit anderen – stehen wir gerade ganz am Anfang. Außerdem sind hier horrende Preise und die teilweise problematische Verträglichkeit noch zusätzliche Probleme.

„Genom-Editing“

Mittlerweile hat die Forschung eine ganze Reihe von Methoden, um relativ gezielt ins Erbgut eingreifen zu können. Gleichzeitig haben wir mit Timothy Brown, dem „Berliner Patienten“, den lebenden Beweis, dass durch die Übertragung von Stammzellen mit defektem CCR5-Rezeptor (und weiteren begleitenden Maßnahmen...) eine HIV-Infektion geheilt werden kann. Was liegt also näher, als zu versuchen, den CCR5-Rezeptor mit gentechnischen Maßnahmen „am lebenden Objekt“ auszuschalten. Dazu gab es schon eine Studie (von Sangamo) am Menschen mit leider gemischten Resultaten. Da bei Veränderung der zirkulierenden CD4-Zellen immer nur ein kleiner Prozentsatz modifiziert werden kann, hielt sich die Wirkung sehr in Grenzen. Bei allen behandelten Patienten kam es in der Therapiepause zum Wiederanstieg der Viruslast. Allerdings teilweise verzögert und mit erstaunlicher Stabilität der CD4-Zellzahl. Leider gab es auch eine schwere Nebenwirkung, so dass unklar ist, ob diese Strategie weiter verfolgt wird. Richtig Sinn machen würde sie eigentlich auch nur, wenn man nicht die zirkulierenden CD4-Zellen verändern würde, sondern die Stammzellen im Knochenmark. Doch davon sind wir – nicht zuletzt aus Sicherheitsgründen – noch weit entfernt. Noch ein Hindernis ist, dass es auch Viren gibt, die nicht den CCR5-, sondern den CXCR4-Rezeptor als Eintrittspforte nutzen. Ihnen kommt man mit dieser Methode nicht bei (und deswegen nimmt der „Berliner Patient“ inzwischen auch die PrEP).

Eine weitere Idee besteht darin, das HI-Virus mit maßgeschneiderten Enzymen direkt aus dem Erbgut herauszuschneiden. Auch wenn immer wieder über sagenhafte Erfolge mit dieser Methode (zumindest in Zellkulturen) berichtet wird – für den praktischen Einsatz sind diese Werkzeuge leider nicht exakt genug. „Off target“-Effekte könnten für sehr unangenehme Nebenwirkungen sorgen. Außerdem hat sich gezeigt, dass HIV sehr schnell Resistenzen gegen diese Enzyme entwickeln kann – sie erkennen dann einfach ihre Bindungsstelle nicht mehr.

Breit neutralisierende Antikörper (bnABs)

Einige Menschen mit HIV entwickeln besonders wirksame Antikörper gegen das Virus. Leider nützt ihnen das nichts, da das Virus sehr schnell Resistenzmutationen entwickelt. Dennoch könnten bnABs einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Heilung darstellen. Zunächst ging man davon aus, dass bnABs nur eine besonders teure Art von HIV-Medikamenten seien. Doch da Antikörper eben nicht nur „ihr“ Antigen binden, sondern auch mit Immunzellen wechselwirken, ergeben sich hier neue Ansätze. So hat sich in einigen Studien eine Wirkung gezeigt, die deutlich länger anhielt als die Antikörper nachweisbar waren.

Ähnlich wie bei der medikamentösen Kombinationstherapie kann man durch eine Kombination mehrerer bnABs eine Resistenzentwicklung zuverlässig verhindern. Inzwischen wurden bereits „tri-spezifische“ Antikörper entwickelt, die die Wirkung von drei Antikörpern in einem Molekül vereinen. Damit ist es einerseits möglich, eine Infektion zu verhindern, andererseits kann man sie aber auch in der Behandlung einer chronischen Infektion einsetzen. Welches Potenzial sie dabei haben, ist noch nicht endgültig abzusehen.

Doch Antikörper können noch mehr. Da die frühen Ereignisse bei einer HIV-Infektion vor allem in den Zellen des Darmimmunsystems ablaufen und mit einer starken Entzündung einhergehen, hat man versucht, einen Antikörper einzusetzen, der bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hilft. Das Ergebnis der Experimente an Affen war erstaunlich: Nach nur acht Infusionen gelang es den meisten Tieren, ihre SIV-Infektion auch ohne Medikamente zu kontrollieren. Offenbar war durch die kombinierte Aktion des Antikörpers und der SIV-Therapie eine Neuprogrammierung des Immunsystems erreicht worden, die eine Kontrolle von SIV ermöglicht. Ohne diesen Antikörper (gerichtet gegen das „alpha-4-beta-7-Integrin“) gelingt dies nicht. Ob sich diese Strategie auch beim Menschen wirkt, sollen Studien klären, die derzeit laufen.

Tat-Inhibitor

HIV verfügt über einige Proteine, die Vermehrung und Latenz steuern. Eines davon ist tat. In der latenten Phase sorgt tat dafür, dass nur der Teil des HIV-Genoms abgelesen und in Protein übersetzt wird, der für tat selbst codiert. Sobald die Zelle aber aktiviert wird, wirkt tat als Aktivator und kurbelt massiv die Ablesung des gesamten Virusgenoms an.

Blockiert man in einer latent infizierten Zelle tat, wird kein weiteres tat mehr gebildet und die Zelle verarmt an tat. Bei einer Aktivierung der Zelle kann es dann zu keiner Aktivierung der Virusvermehrung mehr kommen und das Virus verbleibt dauerhaft in der Latenz, quasi im Tiefschlaf. Erste Studien in Zellkulturen und Mäusen waren sehr viel versprechend, wie es weitergeht, bleibt abzuwarten.

Interaktion mit dem Immunsystem

Neben den bereits erwähnten Antikörpern gibt es noch weitere Möglichkeiten um das Immunsystem so zu beeinflussen, dass es HIV besser bekämpfen kann. „Toll-like-receptors“ (TLR) sind Bestandteile des angeborenen Immunsystems und mit Substanzen, die an diese Rezeptoren binden, kann man womöglich die Wirkung von bnABs noch verstärken. Zumindest deuten erste Studiendaten in diese Richtung.

Ausblick

Die meisten Forscher gehen heute davon aus, dass für die Heilung – ganz ähnlich wie für die Therapie – ein Kombinationsansatz erforderlich sein wird. Das macht das ganze umständlich (und teuer).

Ein goßes Problem bei der Forschung ist zudem, dass es bis heute keinen Biomarker gibt, der zuverlässig anzeigt, dass die Heilung erfolgreich war. Letztendlich muss man immer die HIV-Therapie absetzen und warten, was passiert. Je nachdem, wie viele infizierte Zellen noch im Körper verblieben sind, kann es aber Monate bis Jahre dauern bis es zu einer Reaktivierung und einem Wiederanstieg der Viruslast kommt.

Weiterhin ist die Anzahl der potenziellen Studienteilnehmer begrenzt. Schon jetzt tun sich viele Studienzentren mit schwer mit der Rekrutierung.

Aus all diesen Gründen ist es unmöglich vorherzusagen, wann die Heilung kommen wird. Eines Tages wird sie einfach da sein.


Nachrichten

  • Campylobacter-Enteritis

    17. Juni 2018: RKI überarbeitet seinen Ratgeberweiter

  • Resistente Gonorrhoe

    17. Juni 2018: Drei Fälle mit hohgradiger Resistenz gegen Standardtherapieweiter

  • Nieren von Spendern mit Hepatitis C verpflanzt

    12. Juni 2018: DAA-Therapie verhinderte die Infektion der Empfänger.weiter

  • ViiV- Phase-3-Studien SWORD 1 und SWORD 2

    04. Juni 2018: Die SWORD-Studien zeigen, dass die Therapie mit Dolutegravir und Rilpivirin bei der Aufrechterhaltung der Virussuppression (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) bei HIV-1-infizierten Erwachsenen gegenüber der Fortführung einer traditionellen Drei- oder Vierfachtherapie für einen Zeitraum von 48 Wochen nicht unterlegen ist.weiter

  • Janssen - Juluca® zugelassen

    04. Juni 2018: Janssen gibt die Zulassung von JULUCA ® (Dolutegravir/Rilpivirin), dem ersten Single Tablet-Regime (STR) mit zwei Wirkstoffen für die Behandlung von Infektionen mit HIV durch die Europäische Kommission bekanntweiter

  • ViiV - Juluca® zugelassen

    04. Juni 2018: ViiV Healthcare erhält die Europäische Zulassung für Juluca (Dolutegravir/Rilpivirin), das erste einmal tägliche 2-Drug Regimen in einer Tablette zur Behandlung von HIV.weiter

  • Gesprächsleitfaden unterstützt Ärzte bei Umstellung auf Generika

    04. Juni 2018: Bei der Umstellung von HIV-Patienten auf ein Generikum ist der Arzt gefragt! Mit dem neuen Gesprächsleitfaden zur Generikaumstellung liefert Hexal Ärzten ein übersichtliches Tool ...weiter

  • Erstmals gefilmt wie HIV Zelle infiziert

    01. Juni 2018: HIV durchdringt Oberflächenzellen, um Immunzellen zu erreichen.weiter

  • Hepatitis C

    01. Juni 2018: Weniger Müdigkeit und bessere Lebensqualität nach SVR.weiter

  • Safer Sex 3.0

    01. Juni 2018: Relaunch der Kampagne ICH WEISS WAS ICH TU der Deutschen AIDS-Hilfe.weiter

  • Vosevi®

    23. Mai 2018: Preisreduktion um 5%.weiter

  • Juluca® zugelassen

    22. Mai 2018: Die EMA hat das erste duale STR als Switch-Option zugelassen.weiter

  • Dolutegravir

    20. Mai 2018: Vorläufige Warnung während der Schwangerschaft. Geburtsfehler wie Spina bifida sind nicht auszuschließen.weiter

  • FSME-Risikogebiete

    17. Mai 2018: Im Epidemiologischen Bulletin 17/2018 findet sich eine aktualisierte Karte der FSME-Risikogebiete.weiter

  • Gegen Diskriminierung

    16. Mai 2018: Die neue Webseite der Deutschen Aids-Hilfe bietet Hilfe und Unterstützung bei Diskriminierung wegen HIVweiter

  • Gewichtszunahme durch Integrasehemmer?

    14. Mai 2018: Manche Nebenwirkungen werden erst beim breiten Einsatz neuer Substanzen deutlich.weiter

  • H. W. & J. Hector Stiftung

    02. Mai 2018: Die Stiftung hat zwei Projektförderungen und den Hector Forschungspreis 2019 ausgeschrieben.weiter

  • Gute Patientenaufklärung bei generischer HIV-Therapie?

    30. April 2018: Eine Umstellung auf ein unbekanntes Präparat kann für unaufgeklärte Patienten mit Bedenken behaftet sein. Die steigende Verbreitung generischer HIV-Präparate hat jedoch eine Reihe positiver Aspekte.weiter

  • Genveränderte Stammzellen erfolgreich

    27. April 2018: Veränderte Zellen reduzieren die Größe des Virusreservoirs.weiter

  • PostExpositionsProphylaxe

    19. April 2018: G-BA äußert sich zur PEP.weiter

  • Herpes zoster

    18. April 2018: Impfstoff Shingrix® gegen Gürtelrose zugelassenweiter

Weitere Meldungen weiter

Diese Website bietet aktuelle Informationen zu HIV/Aids sowie zur HIV/HCV-Koinfektion. Im Mittelpunkt stehen HIV-Test, Symptome und Auswirkungen der HIV-Infektion, Behandlung der HIV-Infektion, HIV-Medikamente mit Nebenwirkungen und Komplikationen, Aids, Hepatitis B und C. Ein Verzeichnis der Ärzte mit Schwerpunkt HIV ergänzt das Angebot.